¿Cómo funciona la telomerasa?
La telomerasa es un importante enzima encargado de mantener la longitud de los telómeros. Los telómeros son las estructuras que forma el ADN, conjuntamente con proteínas, en los extremos de los cromosomas. Los cromosomas son, en sentido estricto, secuencias de ADN lineal, acompañadas por proteínas que contribuyen a su plegamiento. Puedes profundizar en los telómeros aquí o sobre los cromosomas aquí.Cada vez que la célula se divide el ADN se ha de copiar para dar a cada célula hija una copia igual de todo el ADN. La replicación celular del ADN es semiconservativa. Es decir, cada célula hija tendrá una hebra de ADN de la madre y la otra sintetizada nueva. Las hebras de ADN se sintetizan en sentido 5’ hacia el 3’ por la ADN polimerasa. Este sistema tiene un problema cuando se trata de copiar los extremos de una secuencia de ADN lineal.
La ADN polimerasa necesita un extremo 3’ -OH al que añadir nucleótidos para elongar el ADN. Por eso emplea un cebador (una pequeña secuencia de ARN) que une al ADN antes de empezar a elongar el ADN. La replicación de ambas hebras de ADN se hace simultáneamente, una de las hebras se copia en sentido 5’ a 3’ toda seguida. La otra hebra está en sentido 3’ a 5’, por lo que otra ADN polimerasa va copiando pequeños fragmentos de ADN a medida que las hebras se van separando. Estos fragmentos se denominan fragmentos de Okazaki, puedes saber más de ellos en nuestro artículo aquí .
Tras la elongación del ADN estos cebadores se quitan. Los cebadores situados en la cadena elongada mediante fragmentos de Okazaki son sustituidos por ADN cuando continúa la elongación del fragmento anterior. Sin embargo, los cebadores de los extremos del cromosoma no pueden ser sustituidos por ADN, porque no hay un extremo 3’ al que añadir bases. Quedan así la nueva hebra de ADN más corta que la original.
Si esto no se solucionara con cada división celular se perdería material genético hasta afectar a algún gen. Por suerte esta contingencia ya está prevista y los telomeros son secuencias sin sentido, con una estructura similar a TTTAGGG, en tándem una detrás de otra. De esta manera los 15 a 25 nucleótidos que se pierden con cada división celular son de un ADN que no codifica para ningún gen. Pero estas secuencias se han de reponer con el fin de asegurar que nunca se llegue hasta las secuencias que contienen información.
Los extremos teloméricos presentan una cola 3’ rica en G que puede invadir la doble hélice y formar un T-loop con un D-loop interno. Esta arquitectura y el acceso de la telomerasa están regulados por el complejo shelterina, formado por TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 y RAP1. Estas proteínas protegen el extremo, evitan respuestas de daño en el ADN y controlan la longitud telomérica. De esta manera se previene la fusión de cromosomas y la activación de puntos de control erróneos. Cuando shelterina se altera, los telómeros se desprotegen y la homeostasis se rompe.
por su descubrimiento de “cómo los telomeros y el ezima telomerasa protegen a los cromosomas” Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2009.
nversa. Es conjunto riboproteico capaz de sintetizar ADN a partir de un molde de ARN. Lleva una secuencia de ARN codificando las bases del telómero. Cuando se une la telomerasa a la hebra madre es capaz de alargarla. Así la ADN polimerasa podrá unir su cebador a ella y de esta manera completar e incluso añadir bases a la secuencia de la hebra nueva. Alargándola y previniendo la eliminación del telómero. La actividad de la telomerasa es alta en células germinales y en células madre embrionarias, y se detecta de forma transitoria en linfocitos activados. En la mayor parte de las células somáticas queda reprimida. En cambio, se reactiva en aproximadamente 85 a 90 % de los cánceres humanos, lo que permite proliferación sostenida. Mutaciones germinales en TERT, TERC o genes de shelterina causan trastornos de la biología telomérica, como la disqueratosis congita. Existen otros mecanismos que previenen la pérdida de ADN telomérico, Uno de ellos es la elongación alternativa de telómeros o ALT, basada en recombinación homóloga y activa en un subconjunto de tumores humanos. Las células ALT muestran telómeros muy largos y heterogéneos, ausencia de actividad telomerasa y cuerpos PML asociados a ALT. puedes leer sobre ellas en el artículo de los telomeros aquí . Puedes leer más sobre la telomerasa en nuestro artículo “La telomerasa la enzima de la juventud” aquí.