La alcaptonuria, del gen a la enzima
La alcaptonuria es una enfermedad que afecta a riñones e hígado. Se debe a la acumulación de ácido homogentísico en estos órganos y como consecuencia de padecerla es frecuente la artritis, se oscurecen las orejas y aparecen manchas negras en los ojos, además la orina se vuelve negra pasado por oxidación al cabo de un tiempo. Puedes leer más de ella en el artículo que le dedicamos aquí. La alcaptonuria es una enfermedad causada por el mal funcionamiento de la proteína hgo, codificada en el gen HGO. Se han descrito varias mutaciones genéticas que afectan a este gen y están relacionadas con el mal funcionamiento de la proteína.
Del Cromosoma a la proteína:
El gen humano HGO fue identificado por el grupo de investigación de S. Rodríguez (Córdoba, España) en 1995, por homología con Aspergillus nidulans, puesto que es un gen altamente conservado a través de la evolución. En el ser humano se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 (3q21-23) con una longitud de 54363 pb y que da lugar a una proteína de 445 aa. El gen se encuentra dividido en 14 exones de tamaños comprendidos entre 35-360 pb. Los intrones varían de 605-17687 pb y contienen copias de las principales clases de elementos repetidos: Alus, SINEs, LINEs, LTRs, SSRs, SNPs.
Además de las características genéticas, es importante mencionar que la alcaptonuria es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres deben ser portadores del gen mutado para que un hijo pueda heredar la enfermedad. Aunque los padres pueden no presentar síntomas, cada uno de sus hijos tiene un 25% de posibilidades de heredar la enfermedad.
El estudio de pacientes de alcaptonuria ha revelado que existe una su gran heterogeneidad alélica ya que, en la actualidad se han caracterizado más de 40 mutaciones en menos de 100 pacientes de países por todo el mundo. La mayor parte de las mutaciones caracterizadas son mutaciones por pérdida de función (son mutaciones que impiden el correcto funcionamiento de la enzima). Entre las cuales, la mutación M368V (un cambio de aminoácido en la posición 368 de metionina a valina) es la que posee mayor frecuencia en Europa con una representación del 20%. En el 5% de los cromosomas estudiados aparecen las mutaciones V300G y P230S (cambio en la posición 300 y 230 de valina a glicina y de prolina a serina).
Además de las mutaciones que dan lugar a la enfermedad, se han descrito 19 polimorfismos del gen HGO (versiones diferentes de la secuencia de ADN del gen que no alteran el funcionamiento de la enzima): 3 son repeticiones de dinucleótidos y 16 son repeticiones de un único nucleótidos o SNP. La asociación de estos polimorfismos con determinadas mutaciones (existen determinadas mutaciones que aparecen con mayor frecuencia en determinados polimorfismos) ha permitido el estudio de la migración de los alelos AKU, además de señalar que un triplete CCC es un punto caliente de la secuencia (donde se han observado gran número de mutaciones deletereas). Probablemente el causante de la alta frecuencia de la Alcaptonuria en Europa Central.
Recientemente se ha descrito la estructura cristalina de la enzima HGO. Lo que pone a disposición de los científicos una base estructural para intentar explicar las consecuencias de estas mutaciones. Este avance en la comprensión de la estructura de la enzima podría abrir nuevas vías para el desarrollo de tratamientos más efectivos para la alcaptonuria.
Existen mutaciones descritas en la bibliografía que afectan directamente al sitio activo. La mutación R330S causa la pérdida de la actividad debido a una sustitución de la Arg en la posición 330 por una serina. No obstante también hay mutaciones que imposibilitan la interacción entre las diferentes subunidades que conforman la estructura hexamérica de la proteína, como son las mutaciones R225H e I216T.
Además de la investigación genética, los avances en el diagnóstico y tratamiento de la alcaptonuria también han sido significativos. El diagnóstico se realiza generalmente a través de pruebas de orina que detectan la presencia de ácido homogentísico. En cuanto al tratamiento, aunque no existe una cura, los síntomas pueden ser manejados con medicamentos para controlar el dolor y la inflamación, así como con fisioterapia y, en algunos casos, cirugía.
